张东东

[摘 要]随着细菌对抗菌药物耐药性的增加和蔓延，以及新抗生素的发现速度不断下降，有必要探索新的策略用于防治细菌感染。免疫调节疗法，是一种通过开发利用宿主体内的天然机制来提高治疗功效的有希望的治疗方式，其目的是引发或增强保护性的抗菌免疫同时限制炎症诱发的组织损伤。天然抗菌肽作为一种潜在的免疫调节剂，不仅能增强先天性免疫反应，而且还能选择性地调节病原体引起的炎症反应，为人类的健康事业带来新的曙光。

[关键词]抗菌肽；免疫调节；细菌感染

中图分类号：R967 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）14-0286-01

引言

人类从出生到死亡一直在与多种微生物进行着抗争，包括对人类无致病性的共生微生物和病原微生物，病原微生物通常以宿主的免疫系统为目标进行攻击，阻止其行使正常功能，然后引起机体感染。机体免疫力生理功能各方面的进化常常随着与这些微生物的抗争在不断变化着。研究者发现，根据需要适当调节机体的免疫反应是一种有效的治疗方法，比如可以阻止病原菌的感染、抑制自身免疫和炎症反应以及引起自发引起癌症患者的抗癌免疫反应。目前可用的免疫调节治疗方式主要是用于抗感染，研究者们主要利用天然的免疫调节剂来纠正后天性或者先天性的免疫缺陷，而且他们也会使用辅助的治疗来延长抗生素或者抗病毒制剂的效用时间，比如干扰素或者接种的疫苗；最主要的是免疫佐剂，例如治疗佐剂和疫苗佐剂，可以定向增强人类机体的免疫效用。

免疫调节的治疗方式提供给我们一定的便利，我们可以通过以机体为靶点而非致病菌，免疫调节可以在最大程度上避免因为细菌耐药性进化从而产生的选择性压力。长时间来，通过疫苗来激活适应性免疫依然会出现反弹的现象，此外，非特异性的天然先天免疫防御给我们了一些指示，就是这些免疫调节必须承担得起针对许多致病菌的大范围的保护能力，尤其是在高风险人群中的预防作用以及早期感染性疾病的识别和治疗。然而不合适的先天免疫的激活会导致机体的前炎性反应和组织损伤，因此成功的免疫调节治疗需要控制好保护性免疫系统的刺激而不是增加机体的前炎性免疫反应。

抗菌肽是先天免疫的保守组分，有广泛的抗感染因子活性，不但是抗菌分子（甚至抗对常规抗生素耐药菌株），而且对真菌、包膜病毒（如HIV、流感）、寄生性原虫及癌细胞等具有直接的杀伤活性。抗菌肽可以调节细胞的功能，例如趋化作用，基因转录，和细胞因子产生，和/或释放。另外，这些肽可能参与伤口愈合和血管生成过程。值得注意的是，与常规抗生素相比细菌对抗菌肽产生耐药性的机率更低，有希望进一步研究开发作为新的治疗药物。

1.细菌的细胞壁外膜成分激活先天免疫系统

宿主的免疫系统进化出识别保守的细菌的分子模式，其中细菌的细胞壁外膜成分（在革兰氏阴性菌中的脂多糖（LPS）和在革兰氏阳性菌中的脂磷壁酸（LTA））作为细菌感染的信号，由于细胞分裂或死亡，特别是对细菌感染的抗生素治疗，导致它们从细菌中被释放，这些成分作为病原相关模式分子（pathogen associated molecule patterns ，PAMPs）被模式识别受体（PRRs）识别，toll样受体（TLR）就是其中之一。这些受体表达于先天免疫细胞，主要由单核吞噬细胞（例如单核细胞和巨噬细胞）诱导它们的活化，其特征是增加细胞的吞噬活性，分泌促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、干扰素β及诱导其他促炎蛋白合成，如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。

通过PAMPs激活免疫系统是有利的，并且有助于生物体召集所有的资源在正确的时间和地点以对抗入侵的病原体。然而，在一些情况下长期和不受控制的激活使免疫系统全身性和长期应对。这种全身反应的特点是血液中高促炎性细胞因子浓度，特别是TNF-α。TNF-α是导致内毒素性休克病理效应的主要介质。表明亟需要一种新的药剂可以中和LPS并消除其根源。

2.抗菌肽的体外抗菌机制

抗菌肽不仅是抗菌分子（甚至抗对常规抗生素耐药菌株），而且对真菌、包膜病毒（如HIV、流感）、寄生性原虫及癌细胞等具有直接的杀伤活性。抗菌肽可作用于脂双层作通过不同的机制使细胞死亡：（1）改变膜电势；（2）形成跨膜孔；（3）修改膜脂电流分布伴随膜结构的去稳定性；（4）触发致死程序，如诱导自溶酶；（5）透膜后作用于细胞内重要的靶点。

3.抗菌肽作为免疫系统调节剂

抗菌肽作为先天免疫系统的一部分，可调节免疫反应的每一步。它们能够与适应性免疫建立连接，引导宿主对抗入侵的保护性反应。一些抗菌肽已经被证实了与宿主的免疫相关的一系列促炎功能，例如LL-37和一些防御素被报道具有免疫调节活性，是局部炎症的发展的组成部分。抗菌肽能够促进伤口愈合和血管形成，在那里他们作为普通的的生长因子促进上皮细胞增殖，通过刺激巨噬细胞和上皮细胞表达趋化因子和细胞因子（例如白细胞介素-8和巨噬细胞趋化因子-1）。抗菌肽和其他肽很可能经由甲酰肽受体1促进免疫细胞（例如肥大细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞淋巴细胞）趋化活性。

相对于这些活性，抗菌肽具有减少促炎反应的能力，通过与细菌膜和细胞壁成分与病原体相关模式分子直接相互作用，使它们不可用模式识别受体，因此防止吞噬细胞的活化和促炎细胞因子的分泌。由此可见，抗菌肽是通过多方面机制、多个点干预保护宿主抵御微生物病原体。

抗菌肽除了在细胞因子调节、趋化活性和炎症调节方面发挥作用外，它们通过与先天免疫桥接能调节适应性免疫反应或与适应性免疫细胞直接相互作用。例如，LL-37不仅召集肥大细胞而且上调TLR-4表达，这种抗菌肽的表达是通过感染信号引起，这提高了肥大细胞识别入侵的细菌的能力。此外，以LL-37和LPS共刺激肥大细胞下调Th2细胞因子分化亚群的表达。

4.伤口修复和血管再生

抗菌肽除它们的直接抗菌活性和作为免疫调节剂功能之外，还能通过促进伤口愈合帮助缓解损伤或感染。LL-37在表皮细胞再生和血管再生过程中具有重要的作用，直接作用于上皮细胞并在这些细胞中促进增殖和和血管样结构形成。这种肽通过反式激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）诱导角化细胞发生显著的迁移。在小鼠体内经由血管局部应用LL-37的合成重组肽的P-LL-37可促进由地塞米松诱导的损伤恢复。LL-37 和HNP 1-3也有助于呼吸道上皮的愈合与表皮生长因子相互作用并激活细胞外丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路。HNP-1通过培养的成纤维细胞增加胶原蛋白I型的表达并下调间质胶原酶的合成。

从无脊椎动物中分离的大多数肽是非常有效的病原菌杀灭分子，在这些生物体内缺少适应性免疫反应表明抗菌肽是无脊椎动物防御反应的必要成分。这些特性对寻找新的化合物或领域相当具有吸引力，可用作研发治疗药物。另一方面，已经作出一些尝试以评估这些肽可能在哺乳动物中的免疫调节活性。

5.细菌对抗菌肽的耐药性

迄今为止，我们已经讨论了的抗菌肽的非常多样化功能特性，但仍然未能涵盖它们的杀菌机制和细菌对这些分子的耐药机制，而这是抗菌肽潜在应用作为药物用于治疗不可缺少的方面。值得注意的， 即使当一些传染性病原体进化某些工具以抵抗这些分子的作用，然而在自然界所有生命中抗菌肽库具有广泛保守性，而且仍然有效。Steinberg等人证明，相对于传统抗生素如诺氟沙星和庆大霉素致病菌对猪Protegrin PG-1更难产生耐药性。因此，抗菌肽与常规抗生素相比产生耐药性的机率更低。

结论

自20世纪80年代以来，对抗菌肽的认识增加并持续增长，因此，关于这些分子的潜在前景也已发生改变。前期，它们主要被考虑作为天然抗生素，它们的潜在用途仅限于感染性疾病的治疗。此外，传统观念抗菌肽作为细胞的功能不稳定性分子或作为成孔肽无特异性膜靶点。现在，抗菌肽不仅是广谱天然抗生素具有广谱作用机制，而且具有超出直接抗菌活性的广谱生理功能。这些引导我们到一个新的广阔的应用领域从治疗细菌感染和非感染性疾病和病症，到它们作为疫苗研发佐剂的适用性。另外，现在考虑通过生物技术产业基于生物膜渗透能力设计新型细胞内的药物。

尽管多肽具有作为新型治疗药物的诸多优点，但是作为多肽药物制剂研究上仍然面临许多问题与挑战。这些问题的焦点主要围绕在解决多肽药的稳定性、毒性以及如何提高疗效和降低生产成本提高产量等方面。相信随着人们对抗菌肽作用机制研究的逐渐深入，以及新兴科技与设备的不断引入，诸多问题终将迎刃而解，而抗菌肽最终会对人类的健康事业产生深远的影响。

参考文献

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