周春风

[摘 要]本文介绍了阿莫西林的新合成工艺，通过改变反应条件、催化剂、保护剂、助溶剂等，得到了阿莫西林的最佳工艺条件：混酐时间是100分钟；混酐温度是-30～-25℃；缩合时间控制点为120分钟；缩合温度为-30～-25℃；吡啶为催化剂；乙酰胺为助溶剂，在此工艺条件下产品质量和收率都明显提高。

[关键词]阿莫西林 合成工艺

中图分类号：TB383.1 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）12-0360-01

一、阿莫西林别名阿莫锋、阿莫灵、阿莫仙、益萨林、再林、再灵等。阿莫西林（Amoxicillin，AMO）是一种带有氨基侧链的青霉素，其化学结构在AMP的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似。阿莫西林为白色或类白色结晶型粉末，稍有特异性的气味和苦味，微苦，微溶于水和甲醇，极不易溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和苯。比旋度为+2900～ +3100。

（1）阿莫西林的药理与作用

AMO抗菌活性起主要作用的基本结构是6一氨基青霉烷酸中的β一内酰胺环，可专一性地与细菌内膜上靶位点结合，抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活性，从而阻碍细胞壁黏肽的合成，使细菌的细胞壁缺损，菌体膨胀裂解。

阿莫西林为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，但其耐酸性较氨苄西林强，其杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，较氨苄西林吸收更迅速完全。

阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损失水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌（包括球菌和杆菌）均有强大的抑菌和杀菌作用。

阿莫西林适用于敏感菌（不产β内酰胺酶菌株）所致的下列感染：

溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；

溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；急性单纯性淋病；

（2）阿莫西林的临床应用（以阿莫西林胶囊为例）

① 单独用药

a、抗菌作用

其抗菌谱和对绝大多数细菌的体外抗菌作用基本与氨苄青霉素相同。但对肠球菌和沙门菌的作用较后者强2倍，另外，体外杀菌实验和感染动物保护实验显示，对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强。这可能因为它穿透细胞壁的能力较强，作用于细菌细胞壁，使细胞壁的合成受到抑制。

b、 吸收、分布和排泄

在人和动物胃肠道的良好吸收（吸收率为74%～94%）和在组织体液中的浓度高，使其在体内抗菌作用明显优于氨苄青霉素。

肌内注射给药的血清浓度与口服给药相似，也与肌内注射同量氨苄青霉素的相仿。

c、临床应用

阿莫西林胶囊或悬液治疗各种感染的痊愈或显效达90%以上。对溶血性链球菌、肺炎球菌、不产青霉素酶金黄葡萄球菌或流感杆菌所致的咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、支气管炎、肺炎的治愈率为80%～94%。

阿莫西林胶囊治疗慢性支气管炎的疗效优于氨苄青霉素。

阿莫西林对皮肤和软组织感染的治愈率可达96%。以阿莫西林胶囊和庆大霉素合用治疗心脏内膜炎获愈者也有报告。

② 阿莫西林与其他一些药物的联合应用

a、阿莫西林与洁霉素（盐酸林可霉素）和红霉素联合用药对治疗预防心内膜炎获得了良好的疗效。

b、阿莫西林与奥美拉唑清除幽门螺杆菌。

c、阿莫西林与雷尼替丁治疗胃炎及消化性溃疡。

d、阿莫西林与梭甲半肤氨酸治疗慢性支气管炎。

e、阿莫西林与克拉维酸复合物治疗泌尿道感染。

2、阿莫西林的合成方法介绍

阿莫西林的合成方法多种多样，但大致可分为两类：一种是化学合成法，另一种是酶促合成法。本文采用化学合成法，以6—APA为原料，在6—APA的6位上引入侧链。在二氯甲烷溶剂中，羟基邓盐与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6—APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。在此基础上，进一步考察混酐时间及温度、助溶剂、催化剂、缩合时间及温度等因素对合成效果的影响，以得到最佳的反应效果。

二、实验部分

1、合成路线

在6-APA的6位上引入侧链。一般在二氯甲烷溶剂中，羟基邓盐与特戊酰氯在催化剂的作用下生成混合酸酐，6-APA则与三乙胺反应，制成胺盐溶液，然后用6-APA胺盐溶液与混合酸酐反应，缩合、水解、结晶、干燥得阿莫西林。（整个合成路线见图2）

（1）混酐制备反应

混酐制备这个步骤是反应的基础，通过对反应时间及反应温度的优化、改变催化剂及助溶剂等一系列的改进提高总反应收率，降低动力费用及成本。反应见图3。

（2）缩合反应

缩合时间的长短同样是影响收率的一个因素，缩合反应与混酐反应不同，时间是缩合反应主要影响因素之一。温度的影响不如时间那样明显，时间的延长可以有效的提高收率，但不能一味的延长时间。

三、小结

通过对助溶剂、催化剂、保护剂的筛选研究，探索其对阿莫西林合成的影响规律。在二氯甲烷溶液中，用N，N-二甲基乙酰胺作助溶剂，用吡啶做催化剂，在-30～-250C下混酐反应100分钟，在-30～-250C下进行缩合反应120分钟，以400 C的纯化水进行水解反应，控制水解的pH值和温度，在此工艺条件下，其目的产物的平均产率为91.49%，比原工艺提高约2%。

参考文献

[1] 张培利.张仙荣.刘丹娜.阿莫西林分散片与阿莫西林胶囊的临床特点.现代中西医结合杂志.2005（5）：14～16

[2] 王鹏辉.冯国龙.马文婵 .阿莫西林的反应机理及反应进程的监测 .波普学杂志.2006（1）：7～18

[3] 李广斌 .阿莫西林（氨苄西林）的合成工艺.现代中西医结合杂志. 2006（4）：