任世敏++常景立++关珊

[摘 要]生化制药有效推动了我国药物的研发和生产，对目前较为普遍和前沿的生化制药技术以及生化技术在改进传统的药物生产工艺与治疗方式等方面进行了研究，对于全面了解生化制药发展的现状与未来制药发展的方向具有一定的意义。

[关键词]生化制药；组合化学；基因；生物芯片

中图分类号：R94 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）17-0201-01

1 引言

生化制药是利用生命科学与化学理论制药的一门技术，如今有很多的药品都是采用生化技术合成的，对于新药品的研发和生产具有重要的推进作用。比如原料的采摘和家禽的利用，心脏器官的生化制药，先进的生化分离以及纯化技术在现代制药中的应用，或者是现代生物技术与制药技术的结合，这些技术的应用在一定程度上推动了现代制药技术的快速发展。传统的生化制药方法都是从动物的组织中提取出药物的有效成分，然后利用有机溶剂进行萃取和提纯，利用各种方法来对药物的有效成分进行提取，不仅具有很大的劳动强度，且回收率一般较为低下。

2 生化制药发展现状

2.1 先导化合物

将天然产物作为先导化合物，利用组合化学技术来合成大量的结构性的物质，通过建立有序的变化组合形成化合物库，可以作为药物筛选的备用库。比如根据脑啡肽的结构，除了保留半胱氨酸，将之外的19种氨基酸进行任意的组合，可以合成大约5212万多肽类物质，吗啡拮抗剂就是从其中筛选得到的。可以采用组合化学技术来合成和筛选药物的原理可以在芯片或者是合成株表面进行药物的组合和筛选。其中多糖类小分子采用组合化学合成的方法也取得了一定的研究进展。通过这种组合制药方法，可以发现新的先导化合物，然后通过对其分子结构的改造修改和优化，就可以发现和制造具有新型结构和药理作用的新药，通过组合化学技术，为从组合化学角度来研发新药提供了一条新的行之有效的道路。

2.2 先进分离技术的应用

通过各种先进层析分析技术的应用，可以有效的制作纯度较高的生化的药物。常见的尿激酶、胰岛素、重组人胰岛素、肝素钠等都是采用这种先进的分离术获得更高的药物纯度。随着人类基因组计划的实施，生物学技术正在快速稳步发展，核酸微阵列分析技术就得到了较为广泛的应用，其可以同时测定上千个的核酸序列，可以实现异性表达和序列的多样性，还可以实现同时进行数千个的杂交实验，为观察单个基因在整个基因序列中的作用提供了基础。除了该技术的广泛应用之外，很多其他针对细胞内容进行分析的技术如双向凝胶电泳、多维液相色谱、串联质谱、数据库查询、基质或表面增强的激光解电离质谱等技术也在生物制药的过程中得到非常广泛的应用。

2.3 生化合成与结构后修饰技术在新药物开发中的应用

目前多种的药物都是通过生化技术合成然后进行结构性修饰而研发出来的新药，比如多糖类的物质包括香菇多糖、玻璃酸钠以及低分子肝素等药物。此外还有酶和酶抑制剂类药物包括葡激酶、任意蛋白酶抑制剂、胶原酶等等。此外还有多肽类药物包括，人降钙素、鲑鱼降钙等物质。细胞因子类药物包括白介素、肿瘤坏死因子以及血小板生长素等。结构类修饰药物包括冬酚胺酶、修饰超氧化物歧化酶等等。通过水溶性分子对蛋白质的修饰作用能够有效的降低甚至是解除免疫的原性，可以有效延长蛋白质的半衰期，通过与基因工程和蛋白质工程技术的结合，二者结合技术在目前新药物的研发中具有较好的市场前景。

2.4 生物技术在改造传统制药工艺中的应用

在微生物类药物生产的过程中微生物发酵技术是不可或缺的环节。通过微生物所产生的特异酶来完成微生物的转化，将有机物转化为工业产品。微生物可以产生多种类型的酶，这些酶可以催化数十种化学反应，如果在化学反应的过程中只是一种酶来对其进行催化，那么就可以在很大程度上预防和减少酶促反应的发生，可以在较大程度上减少副产品的产生提高生产率。采用酶转化法，特别是在固定生化反应器中的应用来提升制药工艺，有机酸、氨基酸、核苷酸、抗生素等激素类药物的生产都是采用这种方法，在实际应用中具有较好的效果。天冬氨酸、丙氨酸、色氨酸通过酶转化法进行生产已经能够获得较高的回收率。固定化微生物细胞生产抗生素类药物也取了实质性的进展，比如土霉素、青霉素、柔红霉素、赤霉素等都是采用该方法进行生产的。

2.5 基因组学发展对生化制药技术起到重要的推动作用

利用基因组学来生产药物是一个新的领域，主要依据是个体遗传差距对不同药物的临床反应，基因组学可以阐明药物代谢、药物转化的机理，药物分子基因的多态性与药物的作用和副作用之间的关系。目前药物基因学已经在药物作用、药物的代谢、药物的治疗和新药的研发等领域发挥着越来越重要的作用，对于改变药物的治疗模式与新药的开发具有革命性的意义。基因药物学以目前可以获取的人类基因信息作为依据，在遗传基因尺度上研究药物的效果和副作用，被广泛的应用于药物的开发、临床试验等各个环节，使得药物的研发已经进入了历史新阶段，使得药物的研发与用药变得更具有针对性对于传统的治疗方式来讲是一个伟大的变革。根据基因的个性或者群体特征为驱动力来进行药物研发，能够有效的缩短整个药物的研发周期，降低成本。

2.6 转基因技术的应用

转基因技术在改造动植物方面的应用已经较为成熟进入产业化的阶段。如通过转基因生产的蛋白酶抑制剂可以有效的治疗肺气肿和囊性病变，通过转基因技术所生产的乳铁蛋白，目前已经进入到药物市场中。通过植入霍乱病菌的马铃薯，每天食用可以极大的增强免疫力。大量的实验结果表明，转基因动植物制药方式将成为生化制药一个重要的发展方向。

2.7 生物芯片与新药筛选技术的应用

每种疾病都对应着特定的基因序列的变化，在将人类的基因都测定清楚之后，针对每一种疾病或者是每一个个体都应该有对应治疗的药物。通过生物芯片以及化学组合制药技术可以很好的完成这一任务。通过只要研究者持续不断的努力，较为棘手的癌症或者是艾滋病等都有望被治愈，在这个过程中人类对于自身的认识也将更加的完善。

3 结语

可以预见未来的生化制药应该是以生物技术为主导。目前经过报道的已知的多种生物技术都能够参与到生物制药过程中来，结合化学方法来进行新药物的研发和生产。通过生物技术的不断发展与进步，必将为生化制药的发展提供强大的推进力与支撑。

参考文献

[1] 陈小朋.基因组学及相关组学技术对药物毒理学的影响[J]. 国外医学.药学分册. 2002（05）.

[2] 高波，张迎辉.从噬菌体肽库中筛选生长因子模拟肽的研究进展[J]. 国外医学.药学分册. 2002（05）.