...IGF2BP2 andSLC30A8 Are Associated withType 2 Diabetes in a ...

池晓源

[摘 要]胰島素样生长因子-I（IGF-I）信号传导诱导上皮至间质转化（EMT）程序和有助于在几种亚型的肿瘤中的转移和药物抗性。在临床前研究中，胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）显示出有希望的抗肿瘤作用。这个评论总结通过IGF-I/IGF-IR信号传导途径和靶向的药物抗性机制的EMT的调节IGF-IR治疗。最重要的是，我们解决几个因素在调节IGF-I/IGF-IR相关EMT进展，其可以是靶向治疗中的潜在预测性生物标志物。

[关键词]EMT，IGF-I，IGF-IR，转移，治疗

中图分类号：TV13.4 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2016）30-0257-01

正文：

胰岛素样生长因子-I受体（IGF-IR）是a跨膜酪氨酸激酶受体生长，发育和代谢的结合IGF-I配体[1]。近年来，越来越多的证据表明IGF-I/IGF-IR信号传导也涉及在上皮到间质转化（EMT）相关肿瘤转移和耐药。过表达的IGF-IR与高风险相关转移和不良预后在许多癌症患者。因此，IGF-IR，关键信号组分，被认为是几个研究的潜在目标代理在临床开发。II/III期临床的失败未选择的患者的试验促使科学家在执行之前暂停和重新评估问题进一步试验[2]。最重要的是，我们将提取候选生物标志物和可选策略基于调节机制识别正确的患者的IGF-I/IGF-IR诱导的EMT进展。

1、IGF-IR信号在IGF系统中的关键作用

IGF系统由三个配体：IGF-1，IGF-II组成和胰岛素；不同的受体二聚化以形成在其配体亲和力方面不同的六种受体物质。（1）IGF-I可结合IGF-IR，IRA和IGF-IR/IRA受体杂合体；（2）IGFII可以以高亲和力结合IGF-IIR/甘露糖-6-磷酸受体，非信号受体认为在清除中起重要作用和IGF-II的降解；（3）IGF-II与之结合对IGF-IR，IRA，杂合IGF-IR/IR受体的高亲和力但不是IRB同种型。（4）胰岛素罐与IGF-IR和IR结合[1]。IGFBP是载体蛋白其对IGF-I和IGF-II具有结合亲和力。IGF-IR信号在EMT调节中的机制总结为三个方面：自分泌配体产生和受体过表达，通过配体结合的信号转导，和信号通路之间的串扰。

2、自分泌配体产生和受体过表达

IGF-I是在肝脏中合成的肽生长因子并分泌到血流控制下生长激素。在循环中，IGF-I的配体与一系列高亲和力结合蛋白组合，其允许生长激素以连续生产更多的IGF-I。许多研究表明，轻度抬高IGF-I的血清水平与增加相关发展前列腺，乳腺，结肠，肺，卵巢的风险和子宫内膜癌。此外，在高达80%的肺癌患者和接近90%的乳腺癌患者中观察到IGF-IR表达。

3、通过配体结合的信号转导

IGF-IR的配体活化导致内源性酪氨酸，激酶磷酸化并激活下游衔接子蛋白IRS-1和Shc，导致两个主要的激活信号通路，IRS-1/PI3K/Akt和Ras/Raf/ERK通路。ERK通路的激活导致响应中ZEB1表达的上调诱导EMT进展的IGF-I刺激前列腺癌。Akt和ERK途径的激活导致失活GSK-3β响应旁分泌/自分泌IGF-I到Ser9磷酸化。

4、抗IGF-IR治疗在癌症中的潜在策略选择具有预测标记的正确患者EMT状态

大多数早期临床试验通常考虑血清IGF-I水平，IGF-IR或IR表达水平作为标志物预测对IGF-IR阻断治疗的反应[4]。然而，一些临床研究得出结论，IGF-IR表达是必要的，但不足以预测反应。在IGF-IR抑制剂的临床试验中在骨肉瘤治疗中，所有的IGF-IRmRNA表达拷贝数，细胞表面蛋白表达和基因突变状态与反应性无关到IGF-IR抑制治疗。因此，更有效的生物标志物在血清IGF-I水平之外组织IGF-IR表达需要在基础中使用研究和临床设置。

5、结论

越来越多的证据表明，IGF-I/IGF-IR信号传导在发育中是复杂的和多因素的和肿瘤转移的进展。虽然基于细胞和动物模型的数据已经探究一些IGF-I诱导的EMT和肿瘤转移的机制，癌症生物学的复杂性和异质性的肿瘤给IGF-IR靶向的抑制带来一系列挫折治疗。为了选择每个患者最佳治疗方案，我们需要更好地了解哪个肿瘤实际上是由IGF-I/IGF-IR信号驱动的。这是相当于选择优势患者可以获益来自根据预测性生物标志物的抗IGF-IR治疗。因此，有必要探索更多的潜力生物标志物通过研究的机制IGF-I/IGF-IR调节肿瘤转移和耐药性。希望，涉及抗IGF-IR策略的临床试验设计更多选择的患者将从中受益。

参考文献

[1] Belfiore A， Frasca F， Pandini G， Sciacca L， Vigneri R. Insulin receptor isoformsand insulin receptor/insulin-like growth factor receptor hybrids inphysiology and disease. Endocr Rev. 2009；30（6）：586–623.

[2] Robertson JF， Ferrero J-M， Bourgeois H， Kennecke H， de Boer RH， JacotW，McGreivy J， Suzuki S， Zhu M， McCaffery I. Ganitumab with either exemestane or fulvestrant for postmenopausal women with advanced，hormone-receptor-positive breast cancer： a randomised， controlled， doubleblind，phase 2 trial. Lancet Oncol. 2013；14（3）：228–35.

[3] Hwa V， Oh Y， Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor-binding protein（IGFBP） superfamily 1. Endocr Rev. 1999；20（6）：761–87.

[4] Gradishar WJ， Yardley DA， Layman R， Sparano JA， Chuang E， NorthfeltDW，Schwartz GN， Youssoufian H， Tang S， Novosiadly R. Clinical and TranslatonalResults of a Phase II， Randomized Trial of an Anti–IGF-1R （Cixutumumab） inWomen with Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy. ClinCancer Res. 2016；22（2）：301–9.