浅析新药研发中项目立项的关注点

杨纺

[摘 要]新药开发是一项周期长、投资大、时效强的科研活动，许多问题会出现在新药研究的全过程，本文对新药开发中应考虑的原料药的物理化学性质、生物学性质以及知识产权问题进行综述。

[关键词]新药开发；理化性质；生物学性质；知识产权

中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）06-0105-01

1 原料药理化性质、生物学性质

1.1 熔点

纯化合物的一个特性就是有熔点或熔程。通常不纯净化合物的熔点比纯品要低。这种现象可用来检测一个药物的纯度，以及药物和辅料等之间的相容性。物質之间的相容性可以通过观察不同比例的混合物质的熔点来检测。

1.2 粒径

粒度分布会影响药物的理化性质，比如药物溶出度、生物利用度、均一度、味觉、纹理、颜色和稳定性。流动性和沉降率也是和粒径相关的重要因素。可能的话，要尽可能在早期就确定药物粒度如何影响制剂和其有效性的。尤其是粒径对药物吸收的影响。粒径大小会影响一些药物的口服吸收。例如，溶解度不好的药物其粒径较大时吸收就不好。通常将药物粉碎成小粒径药物就会有很好的溶出度和吸收。而且，固体制剂中药物的均一性在很大程度上也依赖于制剂中活性药物的粒径和分布。当物质的粒径是均一的，粒子就很少会分裂，较小的粒子通常沉降到底部，较大的浮在混合物的上部。

1.3 多态现象

在制剂设计时还需要考虑原料药是晶态或非晶态的问题。多晶型（也就是同一药物的不同晶体形式）可能显示不同的化学物理性质，包括熔点和溶解度。药物多晶型是很常见的，而且研究表明至少有三分之一的有机化合物存在多晶型。

化合物除了可能存在多晶型，也可能存在非晶型和无定型。一个药物分子从晶体中逃出所需的能量比从无定形粉末中逃出要多得多。因此，一个化合物的无定型通常比相应晶型更易溶解。

1.4 溶解度

1.4.1 溶解度和粒径

尽管溶解度被认为是一个理化常数，但是减小粒径可以稍稍增加溶解度。

1.4.2 溶解度和pH值

如果药物被制成液体，就可以通过调节溶解药物的溶剂的pH值来增加药物的溶解度。然而，对于许多原料药来说调节pH值并不是一个很好的提高溶解度的方法。弱酸性或弱碱性药物可能需要极端的pH值，这样才可以超越生理学的限制或制剂辅料稳定性的问题。pH值的调节可能对非电解质的溶解度影响小，比如葡萄糖和强的松。有时也需要使用潜溶剂或络合作用、微粉化或固体分散体以改善其水溶性。

1.5 溶出度

溶出速率或药物在吸收部位溶解在液体的时间可能受吸收过程的速率限制。如口服给药的固体剂型（片剂、胶囊或悬液）以及肌内给药的丹剂和悬液，当溶出速率受吸收速率限制时，任何影响溶出的因素都可能影响吸收。因此，溶出速率能够影响药物作用的起始、强度以及持续时间，还会影响药物的生物利用度。

减小药物的粒径会增加表面积，因而可能会增加药物的溶解速率。增加药物在扩散层的溶解度也可以提高溶出速率，比如解热镇痛药阿司匹林。这种情况下，扩散层有相对高的pH值，从而因为溶解度增加而有较快的溶出。保持较高溶出速率的一个有效方式就是制备原料药的高度水溶性盐。尽管弱酸的溶解盐形式在酸性溶液如胃酸中以游离酸的形式存在，但是因颗粒的表面积大仍然有较好溶出。早期的剂型研究还应该包括辅料对原料药溶出特性的影响。

1.6 膜通透性

药物分子必须首先穿过生物膜才能产生生物反应。对大多数药物来说，生物膜就像是一个类脂屏障，它允许脂溶性物质以被动扩散的方式穿过，而脂不溶性物质要穿过该膜就有一定的困难，通常通过易化扩散或主动转运的方式穿过。离解常数、脂溶性、吸收部位的pH值和各种药物的吸收特点是pH分配理论的基础。药物在非离子状态吸收增强，因此通常调节包含药物的媒介的pH值以使药物处于非离子状态。

在处方前设计工作的后期或制剂研究的早期，必须评价药物在动物和人体的吸收效率和药动学参数，并建立体内外溶出和生物利用度之间的相互关系。

1.7 分配系数

在制剂开发时，通常用辛醇-水分配系数来估计药物的通透性和亲脂性。其定义为：P=（药物在辛醇中的浓度）/（药物在水中的浓度）。对于可电离的药物，可用下面的公式：P=（药物在辛醇的浓度）/（1-α）[药物在水中的浓度]，其中α等于电离度。

1.8 药物和药物制剂稳定性

处方前研究包括评价纯原料药的物理化学稳定性。稳定性研究包括药物的固态稳定性、液相稳定性和在辅料中的稳定性。研究要从药物的化学结构着手，处方前研究科学工作者会根据药物的化学结构推测药物可能的降解反应。

稳定性即产品在特定的条件下，在贮存和使用期间，其保持刚生产出来时性状的持续时间。稳定性有五种类型：（1）化学稳定性：每一种活性成分在药典规定的条件下都必须保持化学完整性；（2）物理稳定性：包括外观、均一性、溶出度和可悬浮性；（3）微生物稳定性：必须达到所需的无菌条件或是抑制细菌的生长，在特定限制条件下抑菌剂保持有效性；（4）治疗稳定性：治疗作用必须保持不变；（5）毒性稳定性：毒性应该无显著性增加。

2 新药开发应重视知识产权策略

2.1 将知识产权意识贯穿于新药开发全过程

医药专利是最重要的医药知识产权。由于专利的公开通报制度和集科技、法律和经济情报于一体的特性，专利文献已成为当今世界上反映新技术速度最快、内容最丰富的技术资料宝库。

在新药开发的整个过程中要做到充分利用医药专利，避免侵犯他人权利，保守商业秘密。在开发新药的选题、立项时，决不可“闭门造车”，也不能只进行市场调研而不进行药品专利调查。要进行专利文献查新检索，充分利用专利文献所提供的丰富技术信息，可缩短研发周期，节省研发成本。如美国人在我国开发的抗疟疾药蒿甲醚的基础上，将甲氧基改成乙氧基，开发出蒿乙醚。利用专利文献也可避免新药开发的低水平重复和开发趋同的产品，避免侵犯他人权益。目前国际上医药产业竞争正由生产阶段转移到研究开发阶段。一定要注重开发对产业具有良好前景并能拥有自主知识产权的新药，这样才能使企业最终拥有竞争的“杀手锏”[1]。

2.2 完善以专利为主的知识产权保护

一个新药研发项目完成后，将取得一些发明创造成果。研发单位要及时选择适宜的知识产权保护形式对这些成果进行有效保护。对在专利保护范围之内并且有明显市场前景的发明，应及时申请专利保护；对不易被探知的方法可以用技术秘密来保护；而科研论文、专著、报告等，可以用著作权法加以保护[2]。

新药开发的发明创造成果选择专利这一知识产权保护形式时，为了保护和加大自己的专利竞争优势，在策略上要构筑专利网，不但获得基本专利，而且从优、加快开发和部署从属专利。对于基本专利，也可通过进一步的工作，在扩大范围和增强牢固性方面扩展。有条件的企业要逐步向外国申请专利，因为专利申请的国际化公开，使得外国能够借鉴国内专利所公布的新药信息优势加以发展，抢先在国外建立起该技术的市场垄断地位，将继而影响我国新药走向国际市场。获得权利后，要加强市场监测，确保自己拥有权利的行使和维护，有效制止他人的侵权行为。可适时利用进攻战略，通过专利诉讼打击竞争对手，提高专利价值。

参考文献

[1] 李兆阳.公司知识产权的保护和管理[M].北京：清华大学出版社，2002，72.

[2] 周志彬.新药开发应重视知识产权策略[J].中国新药杂志，2005，14（11）：1252-1254.