微生物来源药物制备工艺研究中质量控制要素探讨――发酵工艺过程控...

[摘 要]微生物药物的生产是一项新的制药技术，随着社会经济的不断进步，制药产业快速发展，生产技术及药物资源的开发能力不断提升，对微生物药物的研究主要有对生产技术的创新和对新药的研发。本文结合微生物药物的概述及发展历程和方向，对微生物药物生产工艺应用的现状做了简要分析，并重点进行了工艺创新措施的探讨，旨在为相关微生物药物研究提供参考，促进制药业的高速发展。

[关键词]微生物药物；生产工艺；应用

中图分类号：TG407 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）06-0345-01

0.引言

随着社会科学技术水平不断发展，为微生物药物的研发和制造提供了理论基础。作为一种高新生产技术，微生物药物生产工艺对制药业的发展带来了巨大的潜力和发展前景。不断加强制药工艺的应用和创新是实现制药业可持续发展的必要手段。目前虽然我国微生物药物制造工艺已经有了较快的发展，但其生产工艺依旧存在一些问题。

1.微生物药物

1.1 微生物药物概述

微生物药物是天然药物，包括传统的非抗菌的生理活性物质和抗生素，经过微生物转换或合成对临床疾病进行康复治疗。微生物制药技术就是微生物药物的生产工艺，对生产工艺的研究和新药物的研发，是微生物药物研究的两个关键。在工业微生物技术中，微生物制药技术占有重要的地位，它能够对菌株生产、发酵、提取工艺进行完善和优化。

1.2 微生物药物审查的过程

首先在对有效菌株筛选的基础上进行化学修饰，得到新的活性化合物，然后进行结构的确定和专利的申请及获得并进行临床试验（动物实验）对菌种的优化以及其他生物活性进行研究，确定其副作用和作用机制，在此基础上进行临床试验，当取得较好成效时便可进行药品的注册和上市。

1.3 微生物药物研究的进展

1.3.1 微生物来源拓宽

在现有的已经发现的微生物来看与自然固有的微生物相比数量不多，对微生物药物的研究，离不开对微生物不同的种类进行区别和分离，也是微生物药物研制的必经之路。目前的药物制造中，微生物的主要来源是土壤，随着科技的不断发展和人们认知及经验的拓展，在各类生理活性物质的分离中对海洋微生物的重视度日益提高，且已经有成功的案例。微生物来源渠道不断拓宽，对土壤、海洋微生物的不断深入分析和研究使得各类新型微生物不断被发现，对新型微生物药物的研发创造了基础[1]。

1.3.2 新型微生物篩选模型的建立

在目前的研究报道中，已经面世的关于酶抑制剂的筛选模式大量出现，在此类筛选模式的建立中，大多是以药物的作用机制为基础的，在不断的发展中结合同位素标记法和反射免疫学等，实现筛选模式的不断建立、完善和创新。各类筛选模式的不断建立离不开药理学家、生物学家、化学家等专业人才的共同合作。

2.生产工艺在微生物药物生产中应用的现状

2.1 基因工程技术

随着基因工程技术的不断发展，为微生物筛选模型的建立和新型抗生素的产生提供了应用技术。随着各类受体和酶的筛选模型的不断建立和发展，基因重组技术在筛选中可以将数量少、筛选难度大的受体和酶从大量的微生物中变大出来，促进筛选的效率和降低筛选的难度。微生物药物的发展在基因工程技术的发展、技术改造等基础上，产生了新的药物来源，在微生物药物的筛选时，利用调控机理和定向生物合成等新型发酵技术，为新的衍生物等提供了新的来源。

2.2 菌种的改良

2.2.1 基因重组技术

在基因重组技术的发展中离不开计算机技术的应用，在微生物基因研究的基础上，将基因的DNA序列进行确定、分析、设计、合成，应用计算机技术对得到的样品进行扫描得出需要的理论数据。该技术的应用使得研究者能够对生物细胞进行综合的研究，通过对生物细胞生理状态的分析，进行临床微生物研究，研发新的微生物药物[2]。

2.2.2 修饰技术的发展

在现有的修饰技术中，RNA聚合酶得到官方的应用。要实现基因的表达，就必须先实现遗传信息的转录，在转录的过程中，RNA能够有效的实现信息的转录，RNA聚合酶和抗生素之间的内在联系，使得对RNA聚合酶的功能进行修饰能够实现对抗生素的有效合成，提供合成的水平。

2.2.3 菌种的改良

对菌种的选用和培育是微生物药物生产的重要技术，通过对微生物化学和遗传学的分析，研究微生物的遗传和变异，以微生物学的理论为基础，旨在不断开发微生物的品种和实现微生物代谢产物的优化，通过基因重组对菌株进行筛选和识别，实现微生物的优良筛选。随着青霉素的研发，微生物菌种的开发和研究逐渐发展，为微生物药物生产的菌种筛选和培育奠定了基础；随着科学研究技术的不断发展和研究的不断深入，基因重组技术不断发展和完善，对抗生素产量的提高以及新型活性物质的提取起到了促进作用，促进了基因工程对菌种改良的发展。

3.微生物药物生产工艺的创新措施

3.1 菌株的生产

3.1.1 菌种来源

微生物菌种的质量是微生物药物质量的决定性因素，因此在进行微生物药物制造的时候偶，应该对菌株的性能进行优化，为发酵工艺提供基础；同时应该对菌种的来源和选育的过程及方式进行详细的记录以及生产价值坚定资料，为后期的申报提供有力的数据，确保菌种来源的可靠度和菌种质量。通过对菌种生产价值的鉴定，能够对菌种的形态、代谢、抗原的进行全面的了解，其中分子生物学的发展，在对菌种的分类鉴定中，核酸得到广泛的应用。

3.1.2 菌种库的建立及保存

菌种库的建立，可以为微生物药物制造提供性能稳定、质量合格的菌种。将原始菌种培养获得的包子悬液定量分装于冻存管，要注意的是，孢子悬液均一且同质。在进行申报时，应该提供全面的资料，具体包括：建立过程中的参数；建立的日期、方法、传代数；菌种库质量标准；建立使用的培养基和试剂；储存条件及有效期；检测方法等[3]。

3.2 发酵工艺

微生物的发酵工艺主要包括三个方面：孢子、种子制备和发酵。

3.2.1 孢子制备

孢子制备是发酵的基础，将培养基进行灭菌处理后进行前期保存的孢子的接种，进行培养后用进行灭菌处理，制作孢子悬液待用。在此过程中，制作的菌种应该无外部污染，保持孢子的均匀和丰满性性，在制备的过程中，培养的温度、湿度、时间等对孢子的质量会产生一定影响，因此应该对个环节进行严格的控制，保证孢子制备的质量。

3.2.2 种子制备

作为发酵的关键，种子的制备通过对孢子或者菌体的转入培养使得菌丝数量扩大，一边后期将近似接种到发酵罐中。在此过程中对罐中的压力、空气流量、温度以及培养的时间要进行严格的控制，通过抽样试验的方式对菌丝的变化进行观察，确保种子的质量；除此之外种子的质量与培养基、孢子质量、接种等得影响较大。

3.2.3 发酵

通过发酵能够让微生物产生大量所需的产物，在微生物药物发酵的过程中，需要根据孢子的不同性质应该选用不同的培养基，对相同性质的孢子，在培養的不同阶段对营养的需求也不同；微生物的发酵一般是在有氧环境中进行的，因此要特别注意培养过程中不受其他病毒的感染；在接种的过程中应该对运行参数进行合理的控制，保证微生物的生产力。

3.3 提取工艺的改进

提取工艺主要是对发酵液的处理，由于发酵液中杂质含量较高且其中菌体细胞以及各类细胞代谢物较多，进一步加大了提取的难度。因此提取工艺是常培质量得以保障的重要环节，主要包括对发酵液预处理、目标物的分离、目标物的精制。

4.结语

综上所述，微生物药物生产的工艺处在不断发展和完善的过程中。良好的生产工艺是微生物药物质量的重要保障，由于微生物药物生产的复杂性，对生产工艺的控制显得更加重要。在药物制造的过程中，应该加强对菌种的选择、发酵、提取环节的控制，根据不同菌种的特点，选用适应的工艺进行药物的生产，促进微生物药物生产工艺的可持续发展。

参考文献

[1] 吴佳新.微生物药物的研究与开发综述[J].现代农业科技.2014（21）.

[2] 李国亮，郑昆，陈代杰，王华，邵雷.革兰阴性菌中脂质A修饰造成多黏菌素耐药机制的研究进展[J].药物生物技术.2016（06）.

[3] 陈代杰.细菌耐药性与抗生素增效剂开发[J].上海应用技术学院学报（自然科学版）.2016（01）.

作者简介

王敏霞，女，汉族，河北省石家庄市，工作单位 河北常山生化药业股份有限公司，研究方向：药品生产。