吉非替尼原料药生产厂家

李晨

[摘 要]目的： 探讨激光散射法测定吉非替尼原料药梨度，并采用实现的进行相应的验证。方法： 采用型号为Malvern Mastersizer 3000的激光粒度分析仪和型号为Hydro LV 的湿法进样器作为实验的仪器，然后通过光散射法测定法测定吉非替尼原料药粒度，选用3批吉非替尼原料作为实验样品，相应的泵速、遮光比、样品扫描时间、样品折射率、样品吸光率参数分别调至2 000 r·min-1、8%～20%、10 s，1.500、0.00。结果： 3批样品被测定的样品均符合生产需求（D10<7μm，D50<15μm，D90<25μm）。结论： 使用激光散射法对吉非替尼原料药粒度进行测定，不但能够提高测定的准度度，而且测定操作简单且具有较高的重复性，值得在吉非替尼原料药粒度测定中推广应用。

[关键词]激光散射法； 测定； 吉非替尼；药粒

中图分类号：TQ460.72 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）16-0254-01

吉非替尼属于生物药剂学分类系统中的第 2 类（BCS Ⅱ）化合物，即低溶解性 -高渗透性药物，在水中几乎不溶。其粒度的大小直接影响其片剂的溶出速度，因此粒度为其质量控制的重要指标之一。有效的粒度检测方法对于粒度控制分析尤为关键，本研究经过以下一系列试验，建立激光散射法对吉非替尼原料药粒径进行测定，并对该方法进行相关参数的研究及方法学验证。以用于药品研发生产中该原料药粒度分布的测定。

1 吉非替尼的简单概述

1.1 吉非替尼

吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙），别名为N-（3-氯-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-（3-吗啉-4-丙氧基）喹唑啉-4-胺；易瑞沙（阿斯利康公司的抗肿瘤新药）；吉非替尼（易瑞沙），是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属小分子化合物），其形状为褐色，圆形，双凸面，薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"，另一面光滑。每瓶含吉非替尼 250mg*30s。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡[1]。

1.2 药理毒理

药物动力学特性：吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。药物代谢动力学特性静脉给药后，吉非替尼迅速廓清，分布广泛，平均清除半衰期为48小时[1-2]。

1.3 作用机制

①竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；②抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；③抑制肿瘤血管生成。Iressa已于2002年7月5日经日本厚生省批准用于治疗晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作为NSCLC的三线治疗药物，其推荐剂量为250mg，PO，qd。

2 试验与结果

2.1 仪器与试药

①仪器：主要选用型号为Malvern Mastersizer 3000的激光粒度分析仪、型号为Hydro LV的湿法进样器（仪器来源与英国的Malvern公司）、型号为XP205的电子分析天平（设备生产于梅特勒公司）、型号为CQX25-12的超声波清洗机（设备生产于上海必能公司）；②试药：吉非替尼原料（生产于江苏海慈生物药业有限公司），主要选取3批吉非替尼原料作为试验样品，具体批号分别为14102101、14120601、15030901，3批吉非替尼原料的净含量均>99.0% ），另外还需要纯乙醇和纯化水等试验材料[2]。

2.2 试验方法

2.2.1 相应的参数设置标准

样品折射率的设置标准为1.500；样品吸光率的设置标准为0.00；分散介质折射率的设置标准为1.330；分析模式为通用模式；灵敏度设置标准为普通；泵速设置标准为2000 r·min-1；测量次数设置标准为6次；测量时间设置标准为10 s；背景时间设置标准为10 s；遮光比设置标准为8%～20%。

2.2.3 样品的制备

（1）试验中分散剂的选择

试验中分散剂选择时应遵循以下几点原则：①尽可能选择可浸润样品；②尽可能选择不会与发生化学反应的分散剂；③尽可能选择五毒的分散剂，禁止使用苯，以便于废液的處理；④尽可能选择成本比较低且使用价值高的分散剂；⑤选择的分散剂要能够连续使用；⑥尽可能选择具备高溶解性能的分散剂，以便于溶解其他加入的添加剂。

（2）试验中超声时间的选择

本试验所测吉非替尼原料药为气流粉碎处理后样品，结合原料药的性质和粉碎机的性能，理论粒径范围在 20～30 μm，当粉末粒径越小时，越可能需要借助外力来使粉末分散到原始状态。而超声是一个很好的分散手段，但超声也有将颗粒打碎的可能性，故应合理控制超声的时间。通过考察不同超声时间对样品的影响，最终确定超声时间为1～2min[3]。

（3）试验中测定样品的配制

取约0.2 g 吉非替尼原料药，精密称定，加纯化水60 ml，超声（400 W，25k Hz）1～2 min，使药物分散均匀，且无明显大团状物，即得。

2.3 检测方法

①充分均匀混合吉非替尼原料药，并取出剂量为200 mg吉非替尼原料药；②将取出的吉非替尼原料药放置到合适的烧杯中，并加入标准为60 ml的纯化水，然后进行时间标准为1～2 min的超声；③待超声后吉非替尼原料药得到分散且呈悬浊液状时，将适量的样品悬浊液取出并放置到相应的进样器中，然后进行遮光比标准为8%～20%遮光处理，等5 min后悬浊液平衡时进行测定[4]。

2.4 试验结果

通过上面提到的检查方法对3批吉非替尼原料药样品进行测定后，得出相应的D90、D50、D10和遮光度，具体见表1。

3 讨论

颗粒粒径的测量方法有很多种，如筛分法、沉降法、显微镜法、马尔文激光粒度测量、库尔特全自动颗粒粒径分析、颗粒计数器分析、电感应法等。Malvern Mastersizer 激光粒度分析仪进行样品粒度测量的光学理论为米氏（Mie） 理论。米氏理论可以正确地预计在不同角度下、不同波长光线对已知大小颗粒的散射光强；对于<50μm 的颗粒，米氏理论光强模型更精确[5]。

目前，在国内尚未见有吉非替尼原料药粒度测定方法的文献报道。本文运用激光散射原理，采用湿法测量吉非替尼原料药的粒度，该方法操作重复性好、易于操作、数值真实性强，已成功应用于实际研发和生产的质量控制之中。原料药粒度测定方法的建立，有助于在处方筛选前先筛选出合理的原料药粒径可以在一定程度上简化处方筛选过程。进一步完善了原料药粒径的研究，使自制品与原研上市品达到溶出行为的一致性。

参考文献

[1] 谷广志，王也牧，刘蔚，王林波，彭兴盛. 依非韦伦原料药粒度的激光散射法测定[J]. 中国医药工业杂志，2016，01：67-70.

[2] 牟聪，王燕，孙元朋，高景梅. 激光散射法测定吉非替尼原料药粒度[J]. 中国药师，2016，05：876-879.

[3] 陈继敏，欧金全，潘京. 激光散射法测定普伐他汀钠原料药粒度分布[J]. 今日药学，2016，05：314-316+324.

[4] 汤建成，王溶溶，杨苏蓓. 激光散射法测定红参微粉的粒度分布[J]. 中国现代应用药学，2016，09：1157-1160.

[5] 李洁，李婷婷. 激光散射法测定磺胺嘧啶银原料粒度分布[J]. 中国药事，2015，01：40-44.